Читать онлайн Интравитреальная терапия

Глава 1

Сведения об авторах

Бакуткин Валерий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный изобретатель РФ, член международной ассоциации искусственного интеллекта, член международного общества биофотоники, член ученого совета по защите диссертаций медицинская биофизика Саратовского государственного университета имени Н.Г. Чернышевского. Окончил Саратовский медицинский институт, затем ординатуру по офтальмологии. Работал заведующим центром лазерной микрохирургии глаза, был ассистентом кафедры глазных болезней после защиты кандидатской диссертации в военно-медицинской академии Санкт Петербурге. В 1994 году защитил докторскую диссертацию в НИИ глазных болезней им Гельмгольца (Москва) по тематике лазерной микрохирургии. В этом же году стал профессором и заведующим кафедрой глазных болезней Саратовского медицинского университета. Одновременно являлся главным врачом клиники глазных болезней Саратовского медицинского университета. Далее стал руководителем отдела превентивной медицины НИИ гигиены труда. Более 200 опубликованных работ, монография «Исследование зрачковых реакций в медицинской практике» руководство 16 диссертационными работами. Являлся руководителем проектов Российского фонда фундаментальных исследований «Методы построения быстродействующих алгоритмов распознавания переднего отдела глаза и зрачковых реакций человека для их автономного использования на мобильных устройствах», «Интеллектуальная лазерная система для хирургии глаза». Руководил проектами Фонда содействия инновациям «Разработка и изготовление аппаратно-программного комплекса и интернет сервиса с использованием нейронных сетей для пациентов с эндокринной офтальмопатией», «Разработка и изготовление аппаратно-программного комплекса и интернет сервиса с использованием нейронных сетей для исследования полей зрения»

Участие в образовательной деятельности. Курс: «Применение аппаратно-программного комплекса цифровой биомикроскопии глаза в клинической практике». Медицинский институт им И.М.Евдокимова г.Москва

Ермолаев Алексей Павлович, врач-офтальмолог, доктор медицинских наук. До 2019 г. работал в должности ведущего специалиста отдела глаукомы НИИ глазных болезней им. М.М.Краснова объединенного с кафедрой глазных болезней  Первого Московского медицинского университета им. И.М. Сеченова. Помимо клинической и хирургической работы в офтальмологии (сделал более 6 тысяч глазных операций), активно  занимается научной работой связанной с поиском новых решений в клинической и фундаментальной офтальмологии. Является автором многочисленных научных публикаций, докладов на Российских и международных конференциях,  монографий, обладатель 17 патентов Российской Федерации. Член Европейской ассоциации исследователей зрения и глаза (EVER), лауреат специального гранта Российского глаукомного общества за лучшую научную работу 2013 г. и почетных дипломов многочисленных конференций.

Занимается педагогической работой связанной с обучением глазных врачей.  Ученики А.П. Ермолаева возглавляют глазные отделения и клиники в различных городах России.

Автор и ведущий научно-популярного YouTube портала «Алексей Ермолаев – Все про зрение»

Глава 2

Оглавление.

1.1 Исторический обзор

1.2 Актуальность и значение метода интравитреального введения препаратов в современной офтальмологии

1.3 Анатомо-физиологические основы интравитреального введения лекарственных препаратов

1.4 Основные клинические направления использования интравитреальных инъекций

1.5 Показания к интравитреальным инъекциям при различных заболеваниях глаз

1.6 Противопоказания и ограничения применения интравитреальной терапии

1.7 Препараты для интравитреального введения: характеристика, показания, противопоказания, особенности выбора и дозировки

1.8 Клиническое обследование при подготовке к интравитреальным инъекциям

1.9 Основные критерии необходимости интравитреального введения лекарственных препаратов по результатам обследования

1.10 Алгоритм выбора лекарственного препарата для интравитреального введения в зависимости от результатов клинического обследования

1.11 Основные стратегии для индивидуализации лечения

1.11.1 Стратегия «treat-and-extend» (T&E)

1.11.2 Стратегия «Pro Re Nata» (PRN)

1.12 Совместимость препаратов для интравитреального введения с другими лекарственными средствами

1.13 Психологический портрет пациента, получающего интравитреальные инъекции

1.14 Особенности психологической подготовки пациентов перед интравитреальным введением препаратов

1.15 Рекомендации по предоперационной подготовке

1.16 Прединъекционная подготовка

1.17 Оснащение процедурной для интравитреального введения препаратов

1.18 Медицинские инструменты и приборы, используемые при интравитреальном введении препаратов

1.19 Анестезия перед интравитреальной инъекцией

1.20 Техника выполнения интравитреального введения препаратов и её варианты

1.21 Варианты техники интравитреальной инъекции

1.22 Возможные ошибки при интравитреальном введении препаратов

1.23 Рекомендации по диагностике и мониторингу состояния в постинъекционном периоде

1.24 План послеинъекционного обследования с целью контроля эффективности интравитреальной терапии

1.25 Показания к повторной интравитреальной терапии

1.26 Сопутствующая терапия после интравитреального введения препаратов

1.27 Протокол наблюдения за пациентом после интравитреальной терапии

1.28 Осложнения и побочные эффекты интравитреального введения лекарственных препаратов

1.29 Гидродинамические изменения в глазу при интравитреальных инъекциях медикаментозных препаратов

1.30 Особенности повторного интравитреального введения препаратов

1.31 Функциональные результаты интравитреальных инъекций

1.31.1 Возрастная макулярная дегенерация (ВМД), неоваскулярная форма ВМД

1.31.2 Диабетический макулярный отек (ДМО)

1.31.3 Ретинальные венозные окклюзии

1.31.4 Миопическая хориоидальная неоваскуляризация

.32 1Экономическая эффективность интравитреальной терапии

1.33 Применение цифровых технологий и искусственного интеллекта (ИИ) в интравитреальной терапии

Заключение

Приложения

2.1 Обязательные лабораторные анализы перед проведением интравитреальной терапии (срок действия: 3–6 месяцев)

2.2 Таблица соответствия между нозологической формой, рекомендуемыми препаратами для интравитреального введения и режимом дозирования

2.3 Необходимое техническое оснащение процедурной

2.4 Перечень методов визуального и инструментального осмотра пациента перед интравитреальной инъекцией

2.5 Алгоритм проведения интравитреальной инъекции

2.6 Памятка для пациента перед интравитреальной инъекцией

2.7 Памятка для пациента: как себя вести после инъекции

2.8 Информированное добровольное согласие на проведение интравитреальных инъекций

2.9 Предоперационный эпикриз

2.10 Совместимость интравитреальных препаратов с системной терапией

Список литературы

Глава 3

Введение

За последние два десятилетия интравитреальные инъекции стали одной из наиболее распространённых технологий в офтальмологии, совершивших настоящую революцию в лечении заболеваний заднего сегмента глаза. От первых экспериментальных попыток внутриглазного введения антибиотиков до внедрения современных анти-VEGF препаратов и генно-терапевтических платформ прошла целая эпоха. История развития этого метода отражает стремительное научно-технологическое и клиническое развитие офтальмологической науки.

Появление препаратов для интравитреального введения изменило саму парадигму оказания офтальмологической помощи пациентам, с ранее неизлечимыми заболеваниями, такими как: возрастная макулярная дегенерация (ВМД), диабетический макулярный отёк, тромбоз вен сетчатки и неинфекционные увеиты. Это связано с тем, что прямое введение препарата в стекловидное тело позволяет преодолеть гемато-офтальмический барьер, препятствующий проникновению лекарств из системного кровотока. Благодаря этому обеспечивается высокая локальная концентрация действующего вещества в витреальной полости, что позволяет получить более выраженный и предсказуемый клинический эффект со стороны внутренних структур глаза.

Масштабы применения метода впечатляют: по оценкам экспертов сегодня ежегодно во всём мире выполняются десятки миллионов интравитреальных инъекций, а сами препараты становятся доминирующим сегментом фармакоэкономики в офтальмологии. Вместе с этим, растут требования к стандартизации процедур, к обоснованию показаний, к рациональному выбору препаратов, к управлению побочными эффектами и оценке долгосрочной эффективности. В этих условиях возникает необходимость систематизации знаний о механизмах действия препаратов, о принципах их правильного введения, об анатомо-физиологических основах этой процедуры, о современных технологиях доставки препарата, а также о практических аспектах ведения пациентов на фоне проводимой интравитреальной терапии.

Текст монографии основан, как на международных клинических рекомендациях, так и на многолетнем собственном опыте авторов. В книге рассмотрены ключевые аспекты метода – от биологических и анатомических факторов, функциональных результатов и возможных осложнений, алгоритмов выбора препаратов до перспектив внедрения персонализированных схем лечения.

Особое внимание уделено вопросам безопасности пациентов и этической ответственности медицинского персонала (включая оценку рисков, работу с пациентами, страдающими тревожными расстройствами и подготовку к повторным инъекциям). Также в книге представлены практические рекомендации по организации амбулаторной помощи, по созданию инъекционных кабинетов и по ведению медицинской документации. Такой подход позволяет, не только углубить профессиональные знания, но и повысить качество оказания помощи пациентам в условиях реальной клинической практики.

Монография предназначена широкому кругу читателей: врачам-офтальмологам уже применяющим интравитреальные инъекции в своей практике, врачам, начинающим только осваивать этот метод, ординаторам изучающим офтальмологию, а также студентам, организаторам здравоохранения, исследователям и преподавателям. Авторы также хотели показать не только историю метода интравитреальной терапии, но и пути возможного дальнейшего развития более прогрессивных и индивидуализированных стратегий лечения глазных заболеваний, основанных на интеграции фармацевтических, технологических и информационных технологий.

Проф. В.В. Бакуткин, д.м.н. А.П. Ермолаев

Глава 4

1.1 Исторический обзор

Интравитреальное введение лекарственных препаратов представляет собой один из наиболее эффективных и широко применяемых сегодня методов локальной терапии заболеваний заднего сегмента глаза, в первую очередь – сетчатки и стекловидного тела. История этого подхода отражает эволюцию офтальмологии от экспериментальных методов к современным фармакологическим и биотехнологическим решениям.

Впервые введение разнообразных субстанций в полость стекловидного тела описано ещё в начале XX века – в 1911 г. Ohm осуществил интравитреальное введение воздуха с целью лечения отслойки сетчатки. Однако широкое использование интравитреального доступа для доставки лекарственных средств началось только в 1970-х годах, когда появились клинические случаи интравитреального применения антибиотиков при эндофтальмитах.

До момента активного использования витрэктомии, направленного на устранение различного рода синехий и помутнений в стекловидном теле, проводились попытки интравитреального введения растворов протеолитических ферментов (Лекозим, Хемотрипсин). Однако с появлением современных возможностей витреоретинальной хирургии, этот подход практически не применяется.

Более широкое распространение интравитреальной терапии началось с использования ганцикловира (Vitrasert) – имплантата для длительной доставки противовирусного препарата при цитомегаловирусном ретините у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Этот прецедент заложил основу для создания новых систем пролонгированной доставки.

С конца 1990-х годов возрос интерес к интравитреальному использованию глюкокортикостероидов в виде инъекций при лечении макулярных отёков различной этиологии, а также для лечения неинфекционных увеитов.

Ключевым этапом в истории интравитреальных инъекций стало внедрение в практику препаратов, ингибирующих сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). В 2004 г. был зарегистрирован препарат пегаптаниб (Macugen), ставший первым интравитреальным анти-VEGF-препаратом. В последующие годы были одобрены ранибизумаб (Lucentis). Отдельное место занял бевацизумаб (Avastin) – препарат, в первую очередь применяемый для лечения онкологических заболеваний толстого кишечника, использование которого для интравитреальных введений проводится офф-лейбл. Препарат афлиберсепт (Eylea), продемонстрировал высокую эффективность в лечении возрастной макулярной дегенерации, диабетического макулярного отёка и тромбозов вен сетчатки.

Одновременно развивались технологии пролонгированной интравитреальной доставки стероидов. Появление биоразлагаемых и неабсорбируемых имплантатов, таких как Ozurdex и Iluvien позволило уменьшить частоту инъекций и снизить риск осложнений.

В настоящее время наблюдается переход к персонализированной интравитреальной терапии, включающий разработку новых лекарственных молекул, форм с замедленным высвобождением действующего вещества, липосом, наносистем и методов генной терапии.

Новым перспективными направлениями является использование многофункциональных имплантатов и комбинированных препаратов, направленных одновременно на несколько мишеней патогенеза.

Интравитреальная терапия стала основным компонентом современной офтальмологической практики, оказавшее значительное влияние на улучшение прогноза при патологических состояниях заднего отрезка глаза, ранее считавшихся необратимыми.

Глава 5

1.2 Актуальность и значение метода интравитреального введения препаратов в современной офтальмологии

Интравитреальное введение лекарственных препаратов является одной из ключевых технологий при лечении заболеваний заднего сегмента глаза. Высокая клиническая эффективность, целенаправленное действие и минимизация системных побочных эффектов определили актуальность и востребованность данного метода в современной клинической практике.

По данным Американской академии офтальмологии, в 2022 году в США было выполнено более 8 миллионов интравитреальных инъекций, что на 12 % больше по сравнению с 2019 годом. Наиболее частыми показаниями для интравитреальных инъекций остаются: возрастная макулярная дегенерация (влажная/неоваскулярная формы), диабетический макулярный отёк и тромбозы вен сетчатки. Аналогичные темпы роста развития данного метода лечения демонстрируют и ведущие европейские страны – Германия, Великобритания, Франция, где инъекционная терапия стала стандартом для амбулаторного лечения пациентов с указанными заболеваниями.

В Российской Федерации точная статистика по интравитреальным инъекциям в открытых источниках представлена недостаточно, однако косвенно рост применения метода подтверждается расширением ассортимента зарегистрированных анти-VEGF препаратов, включением соответствующих клинических рекомендаций в приказы Минздрава РФ и увеличением числа дневных стационаров, выполняющих данную процедуру в рамках ОМС.

К числу факторов, определяющих увеличение объёма данных методов, относятся:

–старение населения и рост числа возрастных заболеваний сетчатки;

–распространённость сахарного диабета и гипертонической болезни;

–расширение показаний к применению анти-VEGF препаратов;

–подтвержденная высокая эффективность метода для сохранения/ восстановлении зрения;

–сравнительно низкий риск опасных осложнений при интравитреальных инъекциях (при соблюдении протоколов).

С учётом того, что большинство схем терапии предполагают многократные инъекции в течение года, а в ряде случаев – пожизненное применение интравитреальных инъекций и последующее наблюдение, возрастает нагрузка на офтальмологическую службу. Это обуславливает необходимость совершенствования, как самих препаратов, так и организационных моделей для оказания помощи.

В последние годы обозначились основные технологические тенденции в развитии интравитреальной терапии. Это разработка пролонгированных форм препаратов, позволяющих снизить частоту интравитреальных инъекций (имплантаты с контролируемым высвобождением действующего вещества, как Ozurdex, Iluvien), а также экспериментальные инъекционные суспензии длительного действия. Интеграция биоинженерных систем доставки: наночастицы, липосомы, полимерные матрицы и гидрогели обеспечивают более предсказуемый фармакокинетический профиль и таргетированное высвобождение лекарственного вещества. Появление препаратов генетической терапии, направленных на устойчивую экспрессию антиангиогенных факторов (например, рЕГФ-ингибиторов), при использовании которых может быть достаточно однократного введения препарата в полость стекловидного тела. Внедрение персонализированных схем лечения с использованием цифрового мониторинга, OКT-контроля и алгоритмов на основе искусственного интеллекта, позволяющих оптимизировать частоту и дозировку инъекций.

На уровне организации здравоохранения наблюдается распространение инъекционных кабинетов, оснащённых по типу процедурных миниоперационных, а также развитие телемедицинского сопровождения и автоматизированных регистров учета пациентов. В ряде стран повышается роль активного участия квалифицированного сестринского персонала в проведении данных манипуляций (при сохранении контроля врача-офтальмолога).

Современный подход к использованию интравитреальных инъекций все больше трансформируется из узкоспециализированной технологии в массовый и стандартизированный подход для сохранения зрения при заболеваниях, которые раньше неизбежно были причинами необратимой слепоты.

Глава 6

1.3 Анатомо-физиологические основы интравитреального введения лекарственных препаратов

Метод интравитреального введения лекарственных препаратов основан на целенаправленной доставке фармакологически активных веществ в витреальную полость для последующего воздействия на пораженные структуры заднего отрезка глаза. Эффективность данного подхода обусловлена особенностями анатомического строения и физиологии глаза и прохождению препарата через барьерные системы глаза.

Стекловидное тело, в зависимости от индивидуальных анатомических особенностей составляет до 80 % от объёма глазного яблока. Строение стекловидного тела имеет сложную анатомо-физиологическую структуру. В соответствии с концепцией J.Worst (“cisternal anatomy”), представляет собой специфическую систему цистерн и каналов, обеспечивающую направленное движение жидкости внутри витреальной полости. С возрастом, а также в процессе различных заболеваний, в стекловидном теле происходят изменения, которые проявляются разжижением (витреосинхизис) в одних участках с одновременными процессами уплотнения стекловидного тела (витреосинерезис) в других. Клинический результат этого проявляется формированием задней отслойки стекловидного тела.

Для рассматриваемого нами вопроса об интравитреальных инъекциях, мы можем упрощенно представить стекловидное тело как прозрачную гелеобразную субстанцию, в основе которой лежит водная матрица, стабилизированная сетью коллагеновых волокон и цепочками молекул гиалуроновой кислоты. Благодаря высокой осмотической активности, гиалуроновая кислота обладает выдающейся способности удерживать воду. Благодаря этому, сухое вещество составляет не более 1 % от массы стекловидного тела, а вся остальная масса состоит из воды.

Стекловидное тело со всех сторон окружено гилоидной мембраной, которая контактирует спереди с задней капсулой хрусталика, а во всех других отделах – сбоку и сзади – с внутренней пограничной мембраной сетчатки.

В области плоской части цилиарного тела имеется его плотное сращение со стекловидным телом, называемое «базисом стекловидного тела». В этой зоне контакт между плоской частью цилиарного тела и стекловидным телом настолько плотный, что произвести их отслоение друг от друга возможно только хирургически. Для рассматриваемой темы это имеет очень большое значение, поскольку правильно выполненное инструментальное вхождение в витреальную полость через зону базиса стекловидного тела (при витрэктомии или при интравитреальных инъекциях), практически никогда не сопровождается отслоением стекловидного тела в этой области.

Эти анатомические особенности определили оптимальным местом инструментального вхождения в витреальную полость область плоской части цилиарного тела в зоне, расположенной на расстоянии 3,5–4 мм от наружной границы лимба. Для технического выполнения интравитреальных инъекций важно учитывать плотность распределения в цилиарном теле болевых рецепторов – от очень большого количества в зоне короны цилиарного тела, до почти полного их отсутствия в периферических отделах плоской части цилиарного тела. Речь об этом пойдет в разделе, посвященном анестезии.

В задних участках стекловидного тела наоборот, отслоение задней гиалоидной мембраны происходит очень часто, особенно в возрасте старше 70 лет.

Правильный выбор анатомических ориентиров имеет принципиальное значение для обеспечения безопасности процедуры при выборе траектории введения иглы внутрь витреальной полости.

Одним из ключевых физиологических факторов для функционирования глаза является наличие гематоофтальмического барьера, который существенно ограничивает проникновение различных веществ из кровеносного русла внутрь глаза. Аналогично гемато-энцефалическому барьеру, гемато-офтальмический барьер защищает нейро-ретинальные ткани от возможного токсического повреждения. Но при этом является препятствием для попадания внутрь глаза (и соответственно, в сетчатку), многих лекарственных веществ. Это существенно снижает эффективность парентеральных и пероральных форм терапии при патологических состояниях заднего сегмента глаза. В связи с этим, интравитреальное введение препаратов можно рассматривать как рациональный и эффективный терапевтический путь доставки к сетчатке веществ с высокой молекулярной массой.

Процесс распределения лекарственного вещества в витреальной полости зависит от физико-химических свойств препарата, от степени его ионизации, липофильности и взаимодействия с внеклеточным матриксом, а также от исходного состояния стекловидного тела. Важно учитывать, что после проведенной ранее витрэктомии, время распределения и выведения, для большинства препаратов, сокращается, что обусловлено изменением внутриглазной конвекции. Эти особенности требуют коррекции дозировочных схем для пациентов, ранее перенесших витрэктомию.